Il Sistema Immunitario nel Dolore
ROBERTO COLONNA
NOTE E NOTIZIE - Anno XVII – 23 maggio 2020.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org
della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia).
Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società,
la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste
e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Il sistema immunitario è studiato da tempo per il suo ruolo nella
regolazione del dolore, in particolare per la modulazione delle fibre
nocicettive periferiche mediante citochine infiammatorie.
Recentemente, le interazioni delle citochine con la glia
dell’encefalo e del midollo spinale, oltre che con la glia satellite delle
radici dei gangli dorsali, sono state riconosciute quali processi di notevole
importanza nella modulazione delle sensazioni algiche. Infatti, il risultato di
queste interazioni consiste nella sensibilizzazione periferica e centrale
dell’elaborazione nocicettiva. Inoltre, nuove conoscenze e la stessa
definizione “dolore autoimmune” sono emerse a seguito della scoperta di
specifiche IgG che si legano ai domini extracellulari degli antigeni di
strutture nodali e sinaptiche, in grado di causare dolore direttamente, senza
infiammazione, mediante l’eccitabilità dei neuroni.
Min Xu, con
numerosi colleghi coordinati da Christopher J. Klein, ha realizzato uno studio
di rassegna principalmente focalizzato su dati e concetti emergenti nel campo
del dolore autoimmune mediato da immunoglobuline G, e poi completato con una
sintesi delle attuali possibilità immunoterapeutiche.
(Xu M., et al., Pain
and the Immune System: Emerging Concepts of IgG-mediated Autoimmune Pain and
Immunotherapies. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 91 (2): 177-188, 2020).
La provenienza degli autori è la seguente: Department of Neurology, Mayo Clinic, Rochester,
Minnesota (USA); Nuffield Department of Clinical Neurosciences, University of
Oxford, Oxford (Regno Unito); Neuromuscular Diseases
Unit-Neuromuscular Lab Neurology Department, Autonomous University of Barcelona,
Hospital of the Holy Cross and Saint Paul, Barcelona (Spagna);
Department of Pain Anesthesiology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota (USA);
Laboratory of Medicine and Pathology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota (USA).
Il cervello e il sistema immunitario formano una rete bidirezionale che
agisce in difesa del corpo contro le infezioni e promuove la riparazione dei
tessuti danneggiati. Il cervello è fondamentale in questa cooperazione perché molti
dei processi che agiscono per controllare infiammazioni, infezioni e danni
consistono in adattamenti fisiologici od operativi, mediati dal sistema nervoso
centrale, di attività ordinarie o potenziali.
Le interazioni fra sistema immunitario e sistema nervoso nel dolore sono
studiate da tempo; in particolare, si indagano le interazioni che possono
contribuire al dolore neuropatico e infiammatorio. Si conosce la
segnalazione proveniente dal sistema immunitario e diretta al sistema nervoso
centrale attraverso le fibre afferenti del nervo vago (X paio dei nervi cranici)
e mediata da afferenti di piccolo calibro innervanti i tessuti somatici. Tale
segnalazione si ritiene sia responsabile dello stato del corpo che fonda la sensazione
di essere ammalato e del comportamento dimesso e raccolto su sé stessi che
caratterizza lo stato di malattia. È noto che il sistema nervoso centrale
modula il sistema immunitario e la risposta infiammatoria mediante i circuiti
che controllano la produzione e il rilascio dei mediatori neurormonali nell’asse
dello stress simpato-adrenomidollare.
Il sistema immunitario opera, in generale, come un sistema sensore diffuso
che rileva i composti chimici associati ai microrganismi, così come le loro
tossine, e proprio per questa proprietà basata sulla capacità di generare risposte
neutralizzanti verso molecole di natura peptidica non riconosciute come
proprie, può incorrere nell’errore della reazione autoimmune.
In condizioni fisiologiche, la comunicazione fra sistema nervoso (centrale
e periferico) e sistema immunitario è mediata da citochine. Queste
molecole possono essere sintetizzate e rilasciate da tutte le cellule, e il
loro rilascio può essere indotto da qualsiasi agente nocivo o stressante potenzialmente
in grado di minacciare l’integrità di un tessuto. Ricordiamo che le citochine,
che hanno tempi di rilascio ed emivita nell’ordine di qualche minuto, si
distinguono dagli ormoni perché non sono costitutivamente espresse e non
partecipano alla regolazione omeostatica di fondo dell’organismo. Le cellule
del sistema immunitario sono specializzate nell’usare le citochine come
molecole di segnalazione, primariamente implicate nella genesi di
risposte dell’ospite ad una vasta gamma di stimoli originati malattie,
infezioni e cause infiammatorie varie. Il comune denominatore funzionale delle
citochine può così essere sintetizzato: rilevazione di danno attuale o
potenziale per i tessuti e segnalazione di questo stato al cervello e alla
periferia.
Min Xu, Christopher
Klein e colleghi riportano risultati sperimentali che dimostrano l’importanza
nel modulare la percezione del dolore fisico delle citochine agenti
sulle cellule della glia dell’encefalo e del midollo spinale, oltre che sulla
glia satellite delle radici dei gangli dorsali, strutture di elezione
nello studio della fisiologia del dolore. In massima parte, sembra che il
risultato di queste interazioni consista nella sensibilizzazione
periferica e centrale dell’elaborazione nocicettiva.
Gli autori della rassegna qui recensita riferiscono i risultati
sperimentali che hanno portato alla concezione di una sofferenza fisica causata
dall’impropria risposta anticorpale contro antigeni del sé corporeo, ossia il dolore
autoimmune. La definizione, non da tutti accettata, si giustifica sulla
base di un meccanismo specifico, innescato da una reazione Ag-Ab, senza la
mediazione dei meccanismi molecolari implicati nelle altre forme di dolore. In
particolare, sono state scoperte specifiche IgG che si legano ai domini extracellulari
degli antigeni di strutture nodali e sinaptiche, in grado di causare
dolore direttamente, senza infiammazione, mediante l’eccitabilità dei
neuroni.
Sono state scoperte altre IgG anticorpali in grado di accentuare il dolore
indirettamente, attraverso un’infiammazione mediata da cellule T o mediante la
distruzione di bersagli all’interno delle vie nervose del dolore. Altre IgG di
notevole importanza, identificate nel dolore, sono costituite dagli anticorpi
formati contro i costituenti dei canali e dei recettori implicati
nelle sinapsi somatosensoriali eccitatorie o inibitorie o nelle loro vie
nervose:
1) proteine nodali e para-nodali (LGI1, CASPR1, CASPR2);
2) proteine implicate nella rilevazione del glutammato (AMPA-R);
3) proteine implicate nella regolazione e nel rilascio di GABA
(GAD65, amfifisina);
4) i recettori della glicina (GLY-R);
5) i canali dell’H2O (AQP4, acquaporina 4).
I disturbi in cui sono presenti questi auto-anticorpi hanno altre
manifestazioni neurologiche di ipereccitabilità centrale/periferica, che
comprendono crisi epilettiche, mioclono, manifestazioni
cliniche di encefalopatia, tremore e spasticità, tutti sintomi sensibili a
terapie contro i processi autoimmuni.
Altre forme di patologia dolorosa, quali il disturbo da dolore regionale
complesso, sono stati associati a IgG prodotte contro i recettori adrenergici
β2, i recettori 2-muscarinici, i recettori AChR-nicotinici
gangliari, gli α-3 recettori e i canali del Ca2+ (tipi N e P/Q),
ma la loro risposta al trattamento immunitario non mostra una coerente efficacia.
Gli autori dello studio non si limitano a riportare nozioni e dati dei
lavori letti, ma delineano con linearità didattica il modo in cui il sistema
immunitario contribuisce allo sviluppo e alla regolazione dell’esperienza protopatica
nocicettiva. Poi, propongono una gamma di stati patologici in cui si sviluppa
sofferenza fisica per effetto di meccanismi molecolari IgG-mediati e, infine,
riassumono i più recenti approcci terapeutici a queste malattie. Infine,
dedicano una sintetica discussione all’impiego, nel trattamento di questo tipo
di dolore, di agenti biologici anti-CGRP (calcitonin
gene related peptide) e anti-NGF.
L’autore della
nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di studi di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare
il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto Colonna
BM&L-23 maggio 2020
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